En 1682 el Capitán Juan Céspedes de Hinestroza, empezó la construcción de la Ermita de la Veracruz en terrenos comprados al señor Luis Acevedo Rides. En 1712 fue terminada gracias a la colaboración de un grupo de de europeos y forasteros, además ese mismo año fue declarada como iglesia por el Obispo de Popayán a cuya jurisdicción pertenecía la provincia de Antioquia.
El templo pasó a llamarse Ermita de la Veracruz de los Forasteros, que sirvió de cementerio para los extranjeros, además de que se celebraban misas y también servía para depositar el Santo Sepulcro en la Semana Santa y para las procesiones de las letanías mayores, a imitación de las ermitas que tenía la ciudad de Antioquia.
En marzo de 1791 estaba amenazando ruina, por lo que fue demolida totalmente y la reedificación se inició el 26 de diciembre de ese mismo año. El español residente Don José Peinado Ruiz, invirtió grandes sumas de dinero en la reedificación de esta significativa obra, la cual se inauguro el 30 de noviembre de 1803. Fueron sus maestros constructores José Ortiz, Joaquín Gómez y el mismo José Peinado. La bendición de la actual iglesia de la Veracruz, de un estilo barroco popular, tuvo lugar el día 26 de marzo de 1809 a cargo del Presbítero Alberto María de la Calle, quien bendijo y dio al servicio sacerdotal y religioso la obra.
Desde entonces, La Veracruz fue punto de apoyo para el culto de la Iglesia de La Candelaria, principalmente en 1826 y en 1850 cuando fue cerrada por reformas, y razón por la cual el funeral de monseñor Juan de la Cruz Gómez Plata, Obispo de Antioquia, muerto en esta ciudad el 1 de diciembre de 1850, se hicieron en La Veracruz. En 1868 debió servir como Parroquia de la Catedral, por la nueva destinación de La Candelaria, al crearse la Diócesis. En 1883, La Veracruz fue la segunda parroquia del casco urbano de Medellín. Fue declarada patrimonio cultural de la nación en marzo 12 de 1982.