En 1528, Hernán Cortés le dio este solar a su primo Juan Gutiérrez Altamirano, quien de inmediato comenzó a diseñar lo que sería su casa. En 1536 contrató al cantero y maestro de obras Bartolomé Coronado para que realizara los trabajos para la edificación de su mansión. Se dice que el mismo Juan ayudo en el acarreo de una enorme cabeza de serpiente que originalmente formaba parte del Coatepantli; la plataforma de serpientes que rodeaba el Templo Mayor, para colocarla en la esquina de su casona, en la parte inferior, como señal de triunfo sobre la antigua civilización.
El rey español Felipe III, en 1616, concede a la familia en título de Condes de Santiago de Calimaya y Senescal de las Filipinas. De ahí deriva el nombre con el que se conoce actualmente la casa. El palacio fue reconstruido totalmente en 1774 por uno de los más importantes arquitectos del barroco en la ciudad: don Francisco de Guerrero y Torres, autor, entre otras cosas, de la Capilla del Pocito en la Villa de Guadalupe. La casa está hecha de cantera y tezontle. Su zaguán es esplendido, con enormes puertas de cedro labradas con figuras alusivas a la heráldica de la familia. La herrería es de Toledo, forjada a mano.
En el patio, en las enjutas de los arcos, se ven los escudos de las familias emparentadas con la casa de Santiago. La fuente, adosada a la pared, tiene forma de concha y el surtidor es una sirena de dos colas que toca una guitarra. La escalera, monumental, de piedra, y en el arranque, las esculturas de dos leones. En el piso superior, destaca la portada de la capilla domestica con un exquisito trabajo de cantera labrada.
El conde de Calimaya contaba entre sus prerrogativas con la de poder tener guardias en su casa. Uno de los descendientes lo suprimió y en su lugar puso, en el perfil de la azotea, soldados de piedra con lanza y casco, en unas cortas plataformas sobre los cañones que sirven como gárgolas. En las esquina, un soldado de cuerpo entero portaba una alabarda en la mano derecha.
En 1826, estas figuras fueron retiradas y se dice que fueron enterradas con mucho cuidado y en secreto, en ciertos lugares de la casona. Desgraciadamente, nunca se han tomado medidas para tratar de localizarlas. En la parte alta, estuvo el estudio del pintor Joaquín Clausell, quien se caso con una de las descendientes de los condes. Hoy, la casa alberga al Museo de la Ciudad de México.
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